从体外代谢清除,蛋白质和细胞膜亲和性检测中估计体外半衰期
Carla Pou Miralbell1, Sandrine Desrayaud2, Berndt Oberhauser1
1Global Discovery Chemistry, Novartis Biomedical Research, Novartis campus, WSJ-88.10.100, 4056, Basel, Switzerland.
在体内预测药物半衰期仍然具有挑战性. 这项研究引入了结合细胞膜结合的新方程,改善了用于早期药物开发的体外试验的预测.
科学领域:
- 药理动力学 药理动力学
- 药物新陈代谢 药物新陈代谢
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 从体外数据准确预测体外药物半衰期对于有效的药物开发至关重要.
- 当前的模型往往忽视了细胞膜相互作用对药物处置的影响.
- 将细胞膜结合与蛋白质结合和代谢清除相结合,可能会提高预测准确度.
研究的目的:
- 开发和验证用于预测药物半衰期的新比例方程.
- 用新式方程评估预测的可靠性.
- 评估方程在早期药物化学中的有用性.
主要方法:
- 开发一个包含蛋白质结合,代谢清除和细胞膜结合的比例方程.
- 在受控实验条件下应用方程.
- 预测的验证使用 in vitro 试验和 in vivo 在老鼠中的数据.
主要成果:
- 开发的方程表明,与缺乏细胞膜结合的模型相比,在体内血半衰期的预测得到了改进.
- 对新药候选药物的方程的适用性和可靠性进行了评估.
- 经过对照的研究表明,该方程在从体外数据中预测大鼠半衰期方面具有有效性.
结论:
- 纳入细胞膜结合倾向显著提高药物半衰期的预测.
- 开发的比例方程为早期药物化学计划提供了可靠的工具.
- 这种方法可以从体外测试中更准确地预测体内半衰期,从而有助于药物候选者的选择.
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