转录基因分析显示,通过ROS介导的JNK/NLRP3通路的激活,crizotinib诱导的肝毒性
Min Li1,2, Zhouli Yue2,3, Menglin Wang2,3
1Department of Oncology, People's Hospital of Zhengzhou (People's Hospital of Henan University of Chinese Medicine), Zhengzhou, China.
在小鼠中,crizotinib通过增加氧化应激和激活JNK/NLRP3通路而导致肝损伤,导致炎症和亡. 了解这些机制对于管理非小细胞肺癌治疗副作用至关重要.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 克里佐替尼对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有效,但导致严重的肝毒性.
- 由于crizotinib诱导的肝损伤背后的分子机制尚不清楚.
研究的目的:
- 在小鼠模型中研究crizotinib诱导的肝毒性分子机制.
- 为了确定关键的途径和参与crizotinib肝损伤的分子参与者.
主要方法:
- 鼠被用克里佐替尼 (100-300毫克/公斤) 治疗了7天.
- 通过血清ALT/AST,组织学和转录组分析评估肝毒性.
- 评估了氧化应激,巨细胞激活和蛋白质表达 (JNK,NLRP3).
主要成果:
- 克里佐替尼导致剂量依赖性肝损伤,ALT/AST升高,以及组织学损伤.
- 转录组学揭示了氧化应激路径的丰富;Jun被确定为一个关键的枢纽基因.
- 增加的ROS,MDA,GSSG;减少的GSH,GSH/GSSG比率;上调的Bax,下调的Bcl-2;增强的巨细胞透,JNK,NLRP3表达.
结论:
- 克里佐替尼布诱导的肝毒性是由活性氧物种 (ROS) 介导的.
- 激活JNK/NLRP3信号通路会促进肝炎和亡.
- 研究结果提供了关于在NSCLC患者中管理crizotinib相关的肝损伤的见解.
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