通过针对性表观基因组编辑诱导的CAR T细胞中持续和特定的多重免疫检查点调制

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 基因编辑 基因编辑

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) T 细胞在临床上取得了成功,但由于瘤介导的抑制受体刺激,导致T 细胞疲劳.
• 目前的策略,如检查点抑制和基因淘汰有局限性,包括副作用和永久的DNA改变.
• 针对性表观基因组编辑为调节基因表达而无需改变DNA序列提供了更安全,更短暂的替代方案.

研究的目的:

• 调查多重表观基因组编辑的有效性和安全性,以使T细胞中与疲劳相关的基因 (PDCD1和LAG3) 失活.
• 评估表观基因组编辑在原发性人类T细胞和前列腺癌特异性CAR T细胞中的耐用性和功能影响.
• 评估这种方法对CAR T细胞工程的潜在非目标效应和整体安全概况.

主要方法:

• 使用多重表观基因组编辑来准人体T细胞和前列腺癌特异性CAR T细胞中的PDCD1和LAG3基因.
• 进行了功能性测试,以比较表观遗传修饰的CAR-T细胞与父细胞.
• 进行了转录组分析,以评估基因沉默的耐用性,并确定潜在的非目标效应.

主要成果:

• 经过表观遗传修饰的CAR-T细胞表现出与其父细胞相似的功能特征.
• 在多个细胞分裂和重复的CAR刺激中,PDCD1和LAG3的基因沉默是持久的.
• 转录基因分析表明微小的脱效应,表明了有利的安全概况.

结论:

• 针对性表观基因组编辑是T细胞多重基因抑制的有效和安全方法.
• 这种方法为设计具有改进和可定制的抗癌功能的CAR T细胞提供了巨大的潜力.
• 在癌症免疫治疗中,表观基因组编辑为克服T细胞枯竭的现有方法提供了一个有希望的替代方案.