晶体结构显示,水友性R1组通过L3的水透损害了NDM-1-联体结合

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 结构生物学 结构生物学
• 抗微生物耐药性 抗微生物耐药性

背景情况:

• 新德里金属β-乳酸酶 (NDMs) 的全球传播是抗菌素耐药性危机的重要驱动因素.
• 了解NDM介导的水解的结构基础对于开发有效的抑制剂至关重要.

研究的目的:

• 为了阐明新德里金属β-乳糖酶1 (NDM-1) 化氨基的第一个晶体结构.
• 调查阿莫西西林对NDM-1有效性降低的分子机制.
• 为设计针对L3区域的新型NDM-1抑制剂提供见解.

主要方法:

• 进行X射线晶体学以确定NDM-1-阿莫西西林复合物的结构.
• 分子动力学模拟用于分析基质-酶相互作用和结合能.
• 稳态酶动力学以量化催化效率和基质结合.

主要成果:

• 氨基素R1部分中的基团定了水分子,导致Met67的结构变化,并破坏了与Loop 3的疏水相互作用.
• 分子动力学显示,与安培素 (12.3%) 相比,阿莫西西林和Phe70 (4.3%) 的 π-π 堆叠接触时间显著减少.
• 阿莫西西林的K_m和K_cat比安皮西林高2.2倍和5.2倍,这表明由于水友R1组而导致酶基质结合受损.

结论:

• 在循环3区域内的疏水相互作用对于有效的基质与NDM-1结合至关重要.
• 像阿莫西西林这样的基质中的友水性R1组阻碍了NDM-1的结合和催化.
• 开发NDM-1抑制剂的策略包括最大限度地提高疏水性和最大限度地减少L3接触区域的极地表面积,以阻断水和稳定相互作用.