基于计算的起点评估,用于评估心律不整的心脏毒性,使用来自人类iPSC衍生的心肌细胞的3D工程心脏微组织进行评估

科学领域:

• 心血管药理学心血管药理学
• 干细胞生物学 干细胞生物学
• 计算毒理学计算毒理学

背景情况:

• 人类诱导的多能干细胞衍生心肌细胞 (hiPSC-CMs) 为评估药物诱导的心脏毒性提供了一个有希望的体外模型.
• 在hiPSC-CM分化和药物反应的变化使得准确预测前节律度变得复杂.
• 需要标准化方法来可靠地估计药物诱导作用潜力持续时间 (APD) 延长的起点 (POD).

研究的目的:

• 使用hiPSC-CMs开发和验证一种可靠的方法来估计药物诱导APD延长的POD.
• 将hERG通道块的计算建模与实验性hiPSC-CM数据集成在一起,以改善预测.
• 建立一个实验设计的框架,以尽量减少变化,并最大限度地提高心律不整的心脏毒性评估的准确性.

主要方法:

• 结合了hERG通道块的计算人类行动潜力 (AP) 模型与3D hiPSC-CM工程微组织的实验数据.
• 利用后勤学,双线断点和最大曲率拟合来分析APD响应曲线,重点关注早期脱极化后 (EAD) 开始前的数据.
• 进行功率分析以确定最佳的实验设计 (批量,模具,微组织),并应用POD和置信区间估计的引导.

主要成果:

• 模拟显示APD延长遵循后勤曲线,其中>81%的hERG阻断诱导EDS改变了响应曲线.
• 在EAD出现之前,曲线适配是最准确的;逻辑回归与≥6度可靠估计的PODs.
• 最佳的实验设计 (2-3批,10个微组织/模具) 检测到心脏毒性,假阳性率低;验证了已知心脏毒性药物的POD.

结论:

• 确定了一种强大的POD分析方法,用于使用hiPSC-CM微组织进行体外预节律性心脏毒性风险评估.
• 该研究为实验设计提供了经过验证的框架,提高了基于hiPSC-CM的药物安全测试的可靠性.
• 这种综合方法可以更好地预测导致心律失常效应的药物度,有助于临床安全评估.