机器学习的方法来增加功效,并克服血解毒性格拉米西丁S的毒性

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 计算生物学 计算生物学
• 抗微生物耐药性 抗微生物耐药性

背景情况:

• 抗生素耐药性,特别是来自耐甲基金色葡萄球菌 (MRSA) 的抗生素耐药性,是全球严重的健康威胁.
• 传统药物发现面临挑战,需要为下一代疗法创新方法.
• 格拉米西丁S是一种循环抗生素,由于其溶血毒性,仅限于局部使用.

研究的目的:

• 开发一种机器学习 (ML) 驱动的计算管道,用于重新设计FDA批准的药物.
• 优化循环抗生素格拉米西丁S,以提高对抗多药耐药病原体的安全性和有效性.
• 为了确定潜在的系统应用,强效和无毒的格拉米西丁S类似物.

主要方法:

• 使用专有模拟数据集来训练机器学习模型.
• 该ML模型确定了关键的分子描述符,与格拉米西丁S强度和安全性相关.
• 使用计算管道重新设计了格拉米西丁S,重点是降低血溶性毒性,同时保持或改善抗菌活性.

主要成果:

• 通过ML指导的重新设计,通过ML指导的重新设计,确定了几种强效,无毒的格拉米西丁S类似物.
• 二通过在杀菌剂量中消除血液溶解,证明了其治疗窗口的42倍扩张.
• 9表现出对MRSA的功效增加了2倍 (MIC:2μg/mL),治疗指数提高了6倍.

结论:

• 重新设计的格拉米西丁S类似物在安全性和有效性方面取得了重大进展.
• 这些类似物有可能用于对MRSA感染的全身治疗.
• 基于ML的框架是一个强大而可通用的平台,可以在各种治疗领域优化其他已批准的药物.