基于报告器的查识别了RAS-RAF突变作为在结直肠癌中对活性状态RAS抑制剂耐药性的驱动因素
Oleksandra Aust1, Moritz R T Thiel1, Eric Blanc2
1Institute of Pathology, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Corporate Member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Germany.
广谱RAS抑制剂对KRAS突变结直肠癌 (CRC) 起初有效,但通过KRAS或RAF1突变出现耐药性. 针对RAS和RAF的组合疗法可以克服这种获得的耐药性.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症治疗方法 癌症治疗方法
背景情况:
- 对包括KRAS抑制剂在内的向治疗获得的耐药性限制了结直肠癌 (CRC) 的临床疗效.
- 研究广谱,活性状态RAS抑制剂的局限性对于开发持久的癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 评估活性状态RAS抑制剂RMC-7977对KRAS突变CRC的有效性.
- 确定CRC中对RMC-7977的获得性耐药性的机制.
- 探索克服治疗耐药性的策略.
主要方法:
- 利用了KRAS突变CRC细胞系和一个对ERK活动的分区特定的双色记者系统.
- 分析了耐药细胞中的蛋白丰度,转录活动和基因组突变.
- 使用突变KRAS和RAF1的转基因表达来确认耐药性机制.
主要成果:
- RMC-7977抑制了RAS-RAF-MEK-ERK通路,停止了增殖,并在KRAS突变CRC细胞中诱导了亡.
- 长期的剂量升级导致报告者重新激活,这表明获得了耐药性.
- 基因组分析确定了KRAS (Y71H) 和RAF1 (S257L) 突变作为耐药性的驱动因素.
- KRASG13D,Y71H或RAF1S257L的转基因表达赋予了RMC-7977的耐药性.
- 具有RAF1S257L的耐药CRC细胞对RAS和RAF联合抑制表现出协同敏感性.
结论:
- 广谱RAS抑制剂在CRC中面临获得的耐药性,这种耐药性是由特定的KRAS或RAF1突变介导的.
- 记者辅助查和单细胞分析是剖析抵抗机制的强大工具.
- 组合疗法,如并发RAS和RAF抑制,有望克服CRC中获得的耐药性.
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