预测FAP患者的结肠直肠癌风险,使用患者特定的器官

科学领域:

• 分子生物学分子生物学
• 遗传学 遗传学 是一个
• 癌症研究 癌症研究

背景情况:

• 大肠直肠癌 (CRC) 是一种常见的恶性瘤,通常是零星的,但家族性腺瘤多重症 (FAP) 是由生殖系APC突变引起的.
• 了解APC突变在CRC发病过程中的作用,对于开发向疗法至关重要.

研究的目的:

• 为了研究独特的APC生殖系突变对结肠器官的发育和功能的影响.
• 阐明FAP相关CRC中截断APC蛋白的结构和功能机制.

主要方法:

• 建立具有特定APC突变的FAP-人类胚胎干细胞系 (FAP1,FAP2,FAP3).
• 干细胞的分化成结肠有机体.
• 在CRISPR-Cas9基因编辑中纠正APC突变.
• 为建模APC蛋白质结构的AlphaFold2算法.
• 对有机体和APC蛋白质的结构和功能分析.

主要成果:

• 具有特定APC突变的FAP1和FAP2线无法分化为复杂的结肠器官,而不是正常的APC线和FAP3.
• 在FAP1和FAP2中的APC突变的CRISPR编辑恢复了有机体形成和CDX2表达.
• 结构分析显示,FAP1/FAP2中截断的APC蛋白中存在新的盐桥,这表明主导负效应破坏了正常的APC功能.
• 这些结构变化与有机体发育障碍相关,并促进瘤发生.

结论:

• 生殖线APC突变极大地影响结肠癌的发病和疾病的严重程度.
• 特定的APC突变导致具有改变结构的截断蛋白质,破坏正常的APC功能,促进CRC.
• 解读APC结构-功能关系为FAP相关的CRC提供了潜在的治疗策略的见解.