通过CAR设计的淋巴细胞持久性是由FAS连接体-FAS自调节电路控制的

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症生物学 癌症生物学
• 细胞治疗学 细胞治疗学

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) 工程化淋巴细胞对B细胞恶性瘤有希望,但由于持久性差,面临局限性.
• FAS连接体 (FAS-L) /FAS相互作用对淋巴细胞平衡至关重要,但它们在CAR持久性中的作用尚未完全理解.
• 识别表达FAS-L基因FASLG的细胞对于理解限制CAR持久性的潜在机制至关重要.

研究的目的:

• 构建各种癌症的单细胞地图,以识别表达FASLG的细胞子集.
• 为了确定FAS-L/FAS相互作用是否调节CAR-T和CAR-NK细胞的存活.
• 研究调节FAS-L/FAS相互作用对CAR介导抗瘤疗效的影响.

主要方法:

• 单细胞地图的构建,以映射各种癌症类型的FASLG表达.
• 使用具有主导负FAS受体 (ΔFAS) 设计的淋巴细胞进行竞争性健身测试.
• FASLG的淘汰实验证实了FAS-L在CAR细胞存活中的作用.
• 在具有同表达 ΔFAS 的小鼠模型中评估抗瘤疗效.

主要成果:

• 主要在内源性T细胞,NK细胞和CAR-T细胞中鉴定出FASLG表达,在瘤和树皮细胞中表达最小.
• 在 ΔFAS 修改时观察到 CAR-T 和 CAR-NK 细胞的丰富,而这被 FASLG 淘汰逆转,证实了 FAS-L 调控生存.
• 发现FASLG对于直接的CAR介导瘤杀伤是不可或缺的.
• 在雌性小鼠的多个模型中, ΔFAS 的同时表达增强了抗瘤疗效.

结论:

• 经CAR工程的淋巴细胞持久性是由自克林FAS-L/FAS信号通路调节的.
• 针对FAS-L/FAS相互作用是改善基于CAR的免疫疗法的持久性和疗效的潜在策略.
• 这项研究阐明了控制CAR工程淋巴细胞治疗窗口的关键机制.