基于结构的发现Hsp90/HDAC6双抑制剂针对侵袭性前列腺癌

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• HDAC6和Hsp90在雄激素反应途径中至关重要,在前列腺癌 (PC) 进展中至关重要.
• 它们的相互作用表明,联合抑制是对攻击性PC的治疗策略.
• 针对这些蛋白质提供了一种新的方法来对抗耐治疗的PC.

研究的目的:

• 设计和发现针对HDAC6和Hsp90.0的双重抑制剂.
• 为了确定一种强效和有选择性的化合物,具有有利的类似药物的特性,用于PC治疗.
• 在前列腺癌的临床前模型中评估双抑制的疗效.

主要方法:

• 基于结构的药物设计,使用HDAC6和Hsp90.0的晶体结构.
• 新型双重抑制剂的合成和表征.
• 在PC细胞系中进行体外抗增殖试验.
• 在体内评估使用3D瘤球形模型.
• 组合研究以评估协同效应.

主要成果:

• 发现化合物17,这是HDAC6和Hsp90.0的强效,平衡和选择性的双重抑制剂.
• 化合物17在各种PC细胞系中表现出显著的抗增殖活性.
• 在3D瘤球体中表现出明显的抗癌作用,准既已建立的细胞,也准了启动细胞.
• 组合研究显示出显著的协同效应,超过单一向抑制剂的同时使用.

结论:

• 化合物17代表了一种有前途的双重抑制剂,用于侵袭性前列腺癌.
• 它能够准关键监管机构并表现出协同效应的能力,需要进一步进行临床前研究.
• 这种双重准策略有可能克服先进PC的阻力机制.