脂质纳米颗粒中的可离子化脂质化学决定了向肝星细胞的输送效率
Hiroki Muto1, Kenji Kubara1, Seiji Hitaoka1
1Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ltd., Ibaraki 300-2635, Japan.
概括
脂质纳米颗粒 (LNP) 中的电离性脂质化学决定了向肝星细胞 (HSC) 的传递效率. ALC-0315 LNP 显示强效,无毒的传递和基因沉默在 HSC 中,推进肝脏疾病的 LNP 治疗方法.
科学领域:
- 生物技术是生物技术.
- 药物运输 药物运输 药物运输
- 纳米医学是一种纳米医学.
背景情况:
- 脂质纳米粒子 (LNP) 是肝脏疾病的药物载体.
- 用LNP准肝星细胞 (HSC) 在肝病治疗中是一个重大挑战.
- 开发有效的LNP传递系统对HSC来说对于推进肝病治疗至关重要.
研究的目的:
- 为了调查电离性脂质化学如何影响LNP传递效率到HSCs.
- 确定最佳的电离性脂质,以针对性地将LNP传递给HSC.
- 在临床前模型中评估LNP候选者的疗效和安全性.
主要方法:
- 使用12种不同的电离性脂质制备siRNA载荷的LNP,包括MC3,SM-102和ALC-0315.
- 向小鼠系统地给予siRNA尾酒,以评估HSC (Reln) 和肝细胞 (Ttr) 中的基因沉默.
- 分析LNP的物理化学性质,包括二极子时刻,并评估HSC传递的ApoE依赖性. 在人体初级激活HSC的体外研究.
主要成果:
- 电离性脂质化学显著影响LNP向HSC传递效率,在12种脂质中观察到不同的Reln抑制 (0-80%).
- ALC-0315 LNP表现出卓越的性能,达到剂量依赖的HSC活性 (ED50~0.03 mg/kgsiRNA) 和持久的基因沉默 (高达88%) 在两周内没有毒性.
- ALC-0315 LNP向HSC的交付显示对ApoE的依赖程度最小. 在人类高温体细胞中,ALC-0315 LNP有效地降低了热冲击蛋白47 (HSP47) 的表达.
结论:
- 电离性脂质化学是实现有效的LNP向HSC传递的关键决定因素.
- ALC-0315是一个有前途的LNP配方,用于针对性HSC输送和肝纤维化治疗干预.
- 这些发现为无体LNP开发为HSC特异性药物输送铺平了道路.
