结晶不可结晶的:从广泛的PROTAC选中获得的见解
Martin A Screen1, James F McCabe2, Sean Askin3
1Department of Chemistry, Durham University, South Road, Durham DH1 3LE, U.K.
Journal of the American Chemical Society
|July 23, 2025
概括
本研究介绍了PROTAC分子 (AZ1) 的第一个固态结构,揭示了关键的分子间相互作用和潜在的伪多态性. 这有助于我们更好地理解"五项规则"之外的药物开发.
科学领域:
- 制药科学
- 固态化学
- 药物发现
背景情况:
- 化向化学物质 (PROTAC) 是超出五项规则的新疗法,具有较差的溶解性和结晶性.
- 了解PROTAC固态特性对于预制是至关重要的,但由于它们的复杂结构而具有挑战性.
- 没有公布的单组分PROTAC的结构,以阐明分子间相互作用.
研究的目的:
- 确定一个大脑招募的PROTAC (AZ1) 的固态结构.
- 研究PROTAC包装和物理性质的分子间相互作用.
- 在PROTAC中探索潜在的固体形式和多态性.
主要方法:
- 使用广泛的结晶选来获得单晶.
- 使用3D电子衍射和同步射线晶体学来确定结构.
- 热和光谱特征识别了不同的溶酸盐形式.
主要成果:
- 一个晶体的AZ1产生无水形式和p-xylene酸盐.
- 格子能量是由分散相互作用主导的,而不是键.
- AZ1表现出具有明显无形固体溶解特性的伪多态性.
结论:
- 这项工作提供了关于PROTAC固态分子间相互作用的首次见解.
- 散射力在五项规则之外的分子中起着重要作用.
- 这些发现有助于对具有挑战性的bRo5候选药物进行固体选.
