对于SARS-CoV-2主蛋白酶的QM/MM计算的可复制性

科学领域:

• 计算化学的计算化学
• 生物化学 生物化学
• 酶催化酶的催化作用

背景情况:

• 量子力学和分子力学 (QM/MM) 组合被广泛用于酶反应机制研究.
• 最近的研究引起了人们对不同软件包中的QM/MM计算可重复性的担忧.
• 在SARS-CoV-2主要蛋白酶和carmofur抑制剂的相互作用作为一个关键的测试案例来评估计算方法.

研究的目的:

• 扩大对QM/MM可重复性的调查,包括除了NWChem和Q-Chem之外的其他软件 (ComQum,ORCA,AMBER).
• 为了确定QM/MM计算能量对酶反应机制变化的主要来源.
• 评估QM区域大小,蛋白质组合和溶剂处理对计算可重复性的影响.

主要方法:

• 使用五种不同的软件包 (NWChem,Q-Chem,ComQum,ORCA,AMBER) 进行QM/MM计算.
• 使用了一种标准化测试案例:卡尔摩对SARS-CoV-2主要蛋白酶Cys-145的共价附着.
• 研究了不同QM区域大小 (高达~1400个原子),蛋白质放松和溶剂模型 (具有介电常数80的连续溶剂) 的影响.

主要成果:

• 在不同的QM/MM软件中观察到反应 (ΔE) 和激活 (ΔE‡) 能量的显著变化.
• 变化的主要来源被确定为QM/MM边界的电荷再分配的处理.
• 增加QM区域大小以包括8 Å (~1400个原子) 内的原子,导致能量相对接近.
• 蛋白质组合和水分子位置的差异引发了相当大的能量变化 (分别高达114kJ/mol和18-57kJ/mol).
• 使用最小化结构用于暴露于溶剂的活性位点的QM/MM计算显示出可重现性差.

结论:

• 选择QM/MM软件和具体的实施细节显著影响了酶反应机制计算的可重复性.
• 仔细考虑QM/MM边界处理,QM区域大小和蛋白质/溶剂环境对于可靠的结果至关重要.
• 对于暴露于溶剂的活性站点,建议采用包含动态效应和自由能量计算的QM/MM方法,而不是静态最小化结构.