多基因衍生细胞类型特定的阿尔茨海默病多基因风险评分

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 阿尔茨海默氏症 (AD) 病原体涉及复杂的遗传因素,影响大脑中的各种细胞类型.
• 多基因风险评分 (PRS) 是解剖复杂疾病的遗传贡献的宝贵工具.
• 细胞类型特异性PRS (ct-PRS) 可以为了解疾病机制提供更高的分辨率.

研究的目的:

• 使用单核RNA-seq (snRNA) 和单核ATAC-seq (snATAC) 数据开发和比较细胞类型特定的阿尔茨海默病多基因风险得分 (ct-ADPRS).
• 为了研究这些ct-ADPRSs的细胞类型特异性.
• 将ct-ADPRS与AD内类型关联起来,包括tau纠负担,神经质斑块负担和认知分数.

主要方法:

• 衍生ct-ADPRSs利用来自snRNA的细胞类型特定基因附近的遗传变异和来自snATAC的可访问的染色体区域.
• 为八种神经元亚型生成了一个多原子ct-ADPRS.
• 通过计算ct-ADPRSs之间的相关性来评估细胞类型特异性.
• 使用后勤和线性回归模型评估了与AD内类型的关联.

主要成果:

• 与snRNA衍生的ct-ADPRS相比,snATAC衍生的ct-ADPRS表现出明显较低的细胞间类型相关性 (平均r=0.071) (平均r=0.19),表明细胞类型特异性优越.
• 与天体细胞 (AST) 和微质细胞 (MIC) ct-ADPRS 来自 snATAC 和 snRNA 的 Tau 纠负担相关.
• 来自snATAC的AST ct-ADPRS与迷你精神状态考试成绩有独特的关联.
• SST+ GABAergic神经元ct-ADPRS与神经性斑块负担密切相关,并且是唯一与AD内类型有显著联系的神经元亚型ct-ADPRS.
• 神经Y (NPY) 基因的上游变体,特别是rs3940268,显示出与SST+GABAergic神经元ct-ADPRS最强的关联.

结论:

• 来自snATAC的ct-ADPRSs为剖析AD遗传结构提供了增强的细胞类型特异性.
• 特定的细胞类型,包括星球细胞,微质细胞和SST+GABAergic神经元,在AD病理学中起着不同的作用.
• 靠近NPY基因的遗传变异可能通过它们对SST+GABAergic神经元的影响显著影响AD风险.