通过多尺度定量系统毒理学和PBPK-毒动力学预测建模框架来缓解trastuzumab-doxorubicin心脏毒性

科学领域:

• 药理学和毒理学 药理学和毒理学
• 心血管研究研究心血管研究
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• doxorubicin (DOX) 和 trastuzumab (TmAb) 是对HER2阳性乳腺癌 (BC) 的标准治疗方法.
• 联合DOX + TmAb疗法增加了心脏毒性风险,这是一个重大的临床挑战.
• 像B型尿素 (BNP) 和NT-proBNP这样的生物标志物表明早期心脏毒性.

研究的目的:

• 扩展多尺度的DOX诱导心脏毒性模型,以纳入DOX + TmAb组合效应.
• 使用定量系统毒理学 (QST) 方法预测临床心脏毒性结果.
• 将体外数据与临床测量进行整合,以创建一个全面的预测模型.

主要方法:

• 开发了心肌细胞亡途径,生存能力和损伤生物标志物 (BNP) 的数学模型.
• 暴露于DOX,TmAb或DOX + TmAb的人类心肌细胞,收集时间过程数据.
• 将细胞模型扩展到人类生理学,使用TmAb生理学基础的药理动力学 (PBPK) 模型和NT-proBNP数据.

主要成果:

• QST模型准确地复制了所有治疗组的体外动态数据.
• Caspase-3被确定为心肌细胞死亡的主要驱动因素.
• 药物相互作用的特征是乘数和增量,解释了心脏毒性增强.
• 预测的临床BNP变化与BC患者的左心室喷射率 (LVEF) 动态相关.

结论:

• 开发的QST-PBPK模型有效地将体外发现与临床心脏毒性联系起来.
• 该模型作为评估和管理治疗诱导心脏毒性的预测工具.
• 潜在的应用包括优化药物剂量和加强对HER2-阳性BC患者的临床监测.