在雄性和雌性高负担的小鼠模型中,使用基于里芬素的疗法治疗结核病的翻译性性能标准的建立

科学领域:

• 临床前药物疗效评估评估
• 结核病 (TB) 的研究.
• 药理学和毒理学 药理学和毒理学

背景情况:

• 在临床前结核病 (TB) 模型中建立有效性基准对于优化和优先考虑治疗方案至关重要.
• 目前缺乏用于比较高性能结核病治疗方案的标准化方法.
• 这项研究引入了一个定量框架,在一个高负荷的小鼠模型中使用基于里芬素的疗法,包括两性.

研究的目的:

• 在临床前模型中定义一个定量框架来评估结核病治疗的疗效.
• 为高性能结核病治疗方案建立分类基准.
• 在结核病模型中评估潜在的性别特异性治疗反应.

主要方法:

• 小鼠被感染了Mycobacterium结核病,并接受了4周或8周的里芬素 (R),里芬素加上皮拉津胺 (RZ) 或里芬素,异亚和皮拉津胺 (RHZ) 治疗.
• 肺部和脏中的细菌负担通过CFU计数量化.
• 使用四分位数性能值和科恩的d效果大小分析来评估有效性,药理动力学分析证实了药物暴露.

主要成果:

• 所有方案都减少了肺CFU;RHZ证明了基准疗效,显著减少了Log10CFU.
• 在大多数小鼠中,RHZ在8周内达到低于检测极限的清除.
• 四分位数排名和科恩的d分析始终将RHZ确定为基准高性能疗法,没有观察到任何显著的性别差异.

结论:

• 建立了一种定量,双度分类框架,用于在临床前高负担小鼠模型中评估结核病治疗.
• 该框架提供了包括性别在内的定量性绩效标准,增强了临床前结核病研究的翻译相关性.
• 该方法为对新疗法进行比较评估设定了相对基准,使临床前性能与临床期望保持一致.