作为提高PROTAC口服生物可用性的策略,链接甲基化:从分子性质和形态分析的见解
Diego Garcia Jimenez1, Giuseppe Ermondi1, Zuzana Jandova2
1Molecular Biotechnology and Health Sciences Dept., Università di Torino, Piazza Nizza 44bis, Torino 10126, Italy.
流出比率有效预测VHL-based PROTACs的口服生物可用性,链接子甲基化影响了这一特性. 这一发现有助于预测在药物发现过程中PROTAC的口服吸收.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 化向化体 (PROTACs) 是一种新兴的治疗方式.
- 基于Von Hippel-Lindau (VHL) 的PROTAC是一种重要的类别,但它们的口服生物利用性存在挑战.
- 在药物发现的早期预测药物动力学特性对于高效的开发至关重要.
研究的目的:
- 调查影响VHL基PROTACs口服生物利用性的关键因素.
- 从体外和物理化学数据中确定体内口服生物可用性的可靠预测因素.
- 探索链接子甲基化和肉性在PROTAC药理学中的作用.
主要方法:
- 11个结构相关的基于VHL的PROTAC的概况.
- 在小鼠体内药理动力学评估 (口服生物可用性,清除).
- 在体外ADME属性评估 (可溶性,Caco-2透气性,排泄率) 和物理化学特征 (极性,脂性,色).
- 符合性采样和分子动力学模拟.
- 使用log k'80 PLRP-S.进行色谱分析.
主要成果:
- 可可-2的透性与口服生物利用率 (F%) 没有相关性.
- 流量比 (ER) 成为F%的强有力的预测指标.
- 连接子甲基化被确定为黑折叠的驱动因素,影响ER,随后F%.
- 染色体描述器日志k'80 PLRP-S可以估计ER.
结论:
- 基于VHL的PROTACs的口服生物可用性可以根据链接器甲基化水平进行预测.
- 排泄率是预测这些PROTACs口服吸收的关键参数.
- 专门的预测工具是必要的,以导航复杂的化学空间的PROTACs.
- 进一步开发自动化,标准化的预测工作流程是有必要的.
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