使用温度相关强度变化 (TRIC) 技术发现TREM2命中:一种概念验证高通量选方法
Natalie Fuchs1, Katarzyna Kuncewicz2, Farida El Gaamouch1
1Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, 1300 York Avenue, New York, NY, 10065, United States.
SLAS discovery : advancing life sciences R & D
|August 1, 2025
概括
研究人员开发了一种高通量选平台,以发现Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 (TREM2) 的小分子结合剂,克服了神经退行性疾病和癌症抗体疗法的局限性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 在骨髓细胞表达的触发受体2 (TREM2) 是神经退行性疾病和癌症中关键的免疫调节受体.
- 目前的TREM2向疗法,主要是单克隆抗体,具有局限性,包括组织透性和免疫性差.
- 需要新的小分子调节器来扩大TREM2相关疾病的治疗策略.
研究的目的:
- 建立一个高通量选 (HTS) 平台,用于识别新的小分子TREM2结合剂.
- 克服与现有的基于抗体的TREM2向剂相关的局限性.
- 为了验证已识别的小分子TREM2结合剂的功能活性.
主要方法:
- 在HTS的NanoTemper Dianthus平台上使用了与温度相关的强度变化 (TRIC) 技术.
- 从专注的图书馆选了1200多个化合物.
- 使用微尺度热泳 (MST) 和表面等离子体共振 (SPR) 验证了命中结果,并通过细胞Syk酸化试验评估了功能活性.
主要成果:
- 从1200多个选的化合物中识别了18个初步的TREM2绑定器匹配.
- 验证了四个具有高至中微分子结合亲和度的小分子碰撞.
- 在测量TREM2-介导的Syk酸化的基于细胞的试验中确认了验证结果的功能活性.
结论:
- 开发并验证了一个强大的,可扩展的HTS平台,用于小分子TREM2调节器的发现.
- 证明了识别功能小分子TREM2结合剂的可行性.
- 为未来针对TREM2进行治疗开发的HTS活动提供了概念验证.
