重定位的克林达米辛通过抑制caspase-1抑制瘤相关的巨细胞中的热亡

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 与瘤相关的巨细胞 (TAMs) 在转移性微环境中普遍存在,并与状黑色素瘤 (UM) 的进展有关.
• 高TAM水平与UM患者的预后较差相关.
• 调节TAM可能会重塑UM瘤的微环境,以提高治疗效果.

研究的目的:

• 确定UM中TAM免疫调节的新型治疗点和可重用药物.
• 通过计算预测药物向相互作用以抑制TAM驱动的瘤进展.
• 通过实验功能研究来验证计算预测.

主要方法:

• 开发了一个集成单细胞转录学,网络分析,多标准决策技术和药对接的计算管道.
• 构建了一个TAM互动组网络,并从UM表达数据中确定了一个监管核心.
• 对13个选定的基因进行了FDA批准的化合物的选,优先考虑了与caspase-1相互作用的克林达米辛.

主要成果:

• 克林达米辛被确定为巨细胞中caspase-1活性的强有力的抑制剂.
• 克林达米辛抑制了炎酶激活,减少了IL-1β,IL-18和气体皮质D裂变产物.
• 克林达米辛抑制热性细胞死亡在UM和多发性髓瘤模型的TAM中得到证实.

结论:

• 一个计算药物重新定位工作流程成功地将克林达米辛确定为有效的caspase-1抑制剂.
• 克林达米辛在体外抑制了TAMs中的炎症酶活性和热.
• 这种方法提供了一个有前途的策略,用于向TAMs在皮膜黑色素瘤和潜在的其他癌症.