在虚拟查指导下发现小分子CHI3L1抑制剂,在质母细胞瘤球状体中具有功能性活性

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 在瘤学瘤学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 基因酶-3样蛋白1 (CHI3L1) 是一种参与炎症,纤维化和癌症的糖蛋白.
• CHI3L1通过STAT3信号传递和介质细胞过渡促进质母细胞瘤 (GBM) 的进展和免疫逃逸.
• CHI3L1代表了GBM的潜在治疗标.

研究的目的:

• 为了确定CHI3L1.1.的新型小分子抑制剂.
• 为了验证基于结构的3D药模型用于虚拟查.
• 在GBM模型中评估已识别的抑制剂的疗效.

主要方法:

• 为CHI3L1.1开发基于结构的3D药模型.
• 虚拟选来自Enamine集合的超过440万种化合物.
• 使用微尺度热泳 (MST) 和表面等离子体共振 (SPR) 的实验验证.
• 在3D GBM球形模型中评估化合物活性.

主要成果:

• 两个化合物,8和39,证明了剂量依赖于CHI3L1的结合,Kd值在微分子范围 (5.6917.09μM).
• 化合物8显著降低了GBM球体的活力.
• 化合物8减弱的-STAT3水平,表明CHI3L1通路的抑制.

结论:

• 该研究确定了两个有前途的小分子支架,针对CHI3L1.1.
• 药理学指导的虚拟查是发现功能性CHI3L1抑制剂的有效策略.
• 这些发现支持CHI3L1作为质母细胞瘤的治疗点.