设计,合成和生物评估Chromeno[3,4-b]xanthones作为阿尔茨海默病的多功能代理

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 神经科学是一个神经科学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 阿尔茨海默病 (AD) 呈现出重大未满足的医疗需求,需要创新的治疗策略.
• 目前的治疗方法往往针对单一的途径,突出显示了对多功能药物的需求.

研究的目的:

• 探索染色体[3,4-b]桑作为阿尔茨海默病的新型多功能支架.
• 合成和评估这些化合物的胆酶抑制和抗粉样蛋白聚合活性.

主要方法:

• 通过 (E) -2-styrylchromones的循环化合成chromo[3,4-b]xanthones的合成.
• 在体外测定胆酶抑制 (AChE,BChE) 和粉样β (Aβ) 聚合.
• 分子对接和动力学模拟以阐明结合机制.
• 在体外,TEM和细胞研究以评估Aβ聚合干扰.
• 在形预测类似药物的特性,包括血脑屏障 (BBB) 透性.

主要成果:

• 化合物10和11q-s显示出强有力的和选择性的胆酶抑制 (IC501.7-9.0μM).
• 观察到显著的抗粉胺活性,在50μM时抑制超过50%.
• 化合物11r表现出与AD相关的目标相比,一个平衡的多功能配置.
• 分子模拟显示了11r与AChE,BChE和Aβ42纤维的良好结合相互作用.
• 化合物11r在体外和细胞模型中有效地破坏了Aβ聚合,显示了BBB的透性和安全性.

结论:

• 染色体[3,4-b]桑是阿尔茨海默病多功能药物的有前途的一类.
• 化合物11r由于其平衡的活性和有利的类似药物的特性,具有显著的治疗潜力.
• 这种支架扩大了开发新型小分子治疗AD的化学空间.