在的毒性评估和潜在的基因毒性杂质的微量定量在imipramine化中
Vighnesh Pradeep Nalawade1, Ravindra Kulkarni2, Faiz Hussain Sayyed1
1Department of Chemistry, Amity School of Applied Sciences, Amity University Mumbai, Mumbai-Pune Expressway Bhatan, Somathne, Panvel, Mumbai, Maharashtra 410206, India.
Toxicology letters
|August 7, 2025
概括
这项研究确定了两种基因毒性杂质,DNB和DAB,在imipramine化合成中. 这些杂质与DNA相互作用,需要严格控制安全抗抑郁药的制造.
科学领域:
- 制药化学 制药化学 制药化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 药品安全 药品安全
背景情况:
- ICH M7指南要求对制药生产进行基因毒性查.
- 基因毒性杂质 (GTIs) 由于DNA突变潜力,造成癌症风险.
- 伊米普拉胺化 (IH) 和其合成杂质的基因毒性以前是未知的.
研究的目的:
- 系统地调查IH合成中的原材料,中间产品和杂质的潜在基因毒性.
- 在IH制造过程中识别和描述GTIs.
- 为已识别的GTIs制定一个控制战略.
主要方法:
- 使用与ICH M7准则一致的in silico预测工具 (例如毒性评估).
- 进行了分子对接和模拟研究,以分析杂质-DNA相互作用.
- 开发并验证了一种HPLC-UV方法,用于在最终API中检测GTI.
主要成果:
- 在分析中发现2,2-丁-1,2-二乙烯 (DNB) 和2,2-氨基-1,2-二乙烯 (DAB) 具有潜在的基因毒性.
- 分子对接证实DNB和DAB与DNA中dG丰富的小沟区域相互作用.
- 开发的HPLC-UV方法成功地在imipramine API中识别了这些GTIs.
结论:
- 证实DNB和DAB是imipramine化合成中的基因毒性杂质.
- 鉴定的GTIs由于其与DNA相互作用的特性而构成风险.
- 实施经过验证的HPLC-UV方法可确保对这些GTIs进行有效控制,以实现更安全的imipramine生产.
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