基于CD28的小分子阻断抑制了T细胞在细胞和菌共同培养模型中的成本刺激

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• CD28是T细胞激活的关键辅助刺激受体,与B7配体 (CD80/CD86) 相互作用.
• 虽然存在基于抗体的CD28抑制剂,但由于受体的挑战性表面,小分子的发展是有限的.
• 用小分子准CD28为免疫调节提供了一个有前途的途径.

研究的目的:

• 发现具有良好的药理动力学特性的CD28信号的小分子调节器.
• 在转化模型中识别能够破坏CD28-B7相互作用的化合物.
• 为了探索CD28受体上的新药可用部位.

主要方法:

• 基于结构的虚拟选和人类CD28ectodomain的药过.
• 使用TRIC和MST进行生物物理验证,然后进行功能测试 (ELISA,NanoBit补充,生物测试).
• 在共同培养试验中 (瘤-PBMC,粘膜-PBMC) 进行体外ADME分析和免疫抑制活性评估.

主要成果:

• 确定了22VS化合物,在脂友峡谷中结合CD28并抑制CD28-B7相互作用,具有亚微分子功效.
• 22VS在共同培养模型中表现出强大的T细胞激活标记抑制,反映了抗CD28生物FR104.
• 22VS表现出极好的类似药物的特性:高溶解度,低清除率,强的透性和最小的脱效应.

结论:

• 在CD28上发现了一个新的可用药物的部位,这使得发现小分子抑制剂成为可能.
• 22VS是一种具有选择性,无毒的CD28小分子抑制剂,具有显著的转化潜力.
• 22VS代表了一种有前途的化合物,用于自身免疫,移植和癌症的免疫调节疗法.