mGluR4-Npdc1复合体介导α-synuclein纤维素诱导的神经退行

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 错误折叠的α-syn纤维在帕金森病 (PD) 和相关的synucleinopathies中积累.
• α-syn 纤维细胞间传播和神经元进入是关键的致病事件,但在机制上不清楚.

研究的目的:

• 确定调解α-syn纤维细胞神经元吸收的血膜蛋白.
• 研究已识别的蛋白质在α-syn驱动的神经退行症中的作用.

主要方法:

• 对α-syn纤维结合的综合性膜蛋白质组评估.
• 克隆表达式以识别有约束力的合作伙伴.
• 在小鼠和培养神经元中进行遗传删除和异构性研究.
• 评估神经元损失,α-syn酸化,突触完整性,运动功能和生存.

主要成果:

• 甲基胺基质受体4 (mGluR4) 和神经前体细胞表达下调发育1 (Npdc1) 被确定为在 substantia nigra 神经元上具有高亲和度的α-syn 纤维结合蛋白.
• mGluR4和Npdc1形成一个复合体,调节mGluR4信号传递并结合α-syn纤维.
• 在小鼠的α-syn诱导损失中删除Grm4或Npdc1受保护的多巴胺神经元.
• 缺少mGluR4和Npdc1的神经元显示了α-syn纤维结合,酸化和突触损失的减少.
• 证实了Grm4和Npdc1之间的遗传相互作用,双重异性在同核细胞病变的小鼠模型中提供了强大的保护.

结论:

• 一个细胞表面mGluR4-Npdc1复合体是α-syn纤维结合和随后的神经退行症的关键调解者.
• 向mGluR4-Npdc1复合体代表了帕金森病和相关疾病的潜在治疗策略.