HTS-Oracle:一个可调节的AI平台,用于对难以使用的药物目标进行高可靠性打击识别

科学领域:

• 计算机化药物发现.
• 药理学中的人工智能
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 高通量查 (HTS) 对于药物发现至关重要,但通常效率低下,命中率低 (<2%) 和数据浪费.
• 难以药物向的标,如CD28受体,对传统查方法构成重大挑战.
• 现有的HTS方法,如表面等离子体共振 (SPR) 和亲和选择质谱法 (ASMS),可能是昂贵的,并产生低于最佳的结果.

研究的目的:

• 开发和验证HTS-Oracle,这是一个新的深度学习平台,用于在药物发现中增强的命中预测.
• 提高对具有挑战性的生物点的候选药物鉴定效率和成本效益.
• 展示该平台在加速免疫共刺激受体CD28.8的发现管道中的能力.

主要方法:

• 使用多模组合框架,HTS-Oracle将变压器衍生分子嵌入 (ChemBERTa) 与经典化学信息学特征集成.
• 该平台被应用于对抗CD28目标的1,120个小分子库的选.
• 实验验证使用了与温度相关的强度变化 (TRIC) 试验,随后进行微尺度热泳 (MST),ELISA和分子动力学模拟以进行直角确认.

主要成果:

• 通过TRIC选,HTS-Oracle优先考虑了345名候选人,通过TRIC选获得了8.4%的验证成功率 (29次成功).
• 与传统的HTS方法相比,这代表了击中率的八倍提高.
• 两种已识别的化合物证明了CD28-B7.1相互作用的破坏,由多个直角测定证实.

结论:

• HTS-Oracle显著提高了难以使用药物的目标的命中预测准确性和效率.
• 由人工智能驱动的平台通过提前丰富真正的积极因素和过非约束性因素来简化药物发现过程.
• HTS-Oracle提供了一个可扩展的,经过验证的AI框架,以加快针对具有挑战性的目标识别新型治疗方法.