矩阵刚性驱动阿尔代代谢的改变,诱导DNA损伤和转化
Matthew Jones1,2, Hannah Percival2, Alis Hales1,2
1Manchester Cell Matrix Centre, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Oxford Road, Manchester, M13 9PT, UK.
乳腺组织中细胞外矩阵 (ECM) 刚度的增加会改变乳腺上皮细胞 (MEC) 代谢,导致DNA损伤和癌症发病. 这项研究揭示了ECM刚性如何驱动乳腺癌中的基因组不稳定性.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 癌症研究 癌症研究
- 生物材料科学 生物材料科学
背景情况:
- 微环境硬度是细胞行为的关键调节者,影响诸如增殖,分化和新陈代谢等过程,这些过程对癌症的开始和进展至关重要.
- 细胞外矩阵 (ECM) 刚度的增加,特别是在乳腺中,与高乳腺扫描密度相关,与乳腺癌的发病率更高有关.
- 目前还没有明确的机制性理解,如何提高ECM刚度导致恶性转变所必需的基因组损伤.
研究的目的:
- 阐明ECM硬度增加和乳腺上皮细胞 (MECs) 中基因组损伤的诱导之间的机械联系.
- 研究细胞微环境的变化,特别是硬度如何影响MEC代谢和DNA完整性.
- 确定通过ECM度可能驱动乳腺癌发病的分子途径.
主要方法:
- 利用机械调节的3D培养模型来模拟乳腺上皮细胞 (MEC) 的不同细胞外矩阵 (ECM) 刚性环境.
- 在3D ECM中培养的MEC中分析了转录变化,具有不同的刚度水平.
- 在暴露于不同ECM刚度的MEC中量化反应性化物水平和评估DNA损伤.
主要成果:
- 证明增加ECM刚度会诱导MEC的代谢变化,促进DNA损伤.
- 表明,高ECM刚度导致转录性变化,损害MECs代谢活性化物的能力.
- 在更硬的ECM中确定了MEC中阿尔德海德脱酶异型的下调,导致积累的活性阿尔德海德和随后的基因组损伤.
结论:
- 建立了ECM硬度增加和乳腺癌发病所需的基因组损伤之间的机制联系.
- 突出了改变MEC新陈代谢和受损的化物解毒在驱动度诱导的基因组不稳定性中的作用.
- 提供了关于瘤微环境的物理特性如何直接导致乳腺癌的发展的新见解.
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