开发用于MCYN-扩大神经母细胞瘤的双极光-A和极光-B降解PROTAC

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 神经母细胞瘤中MYCN放大与生存率差 (<50%) 相相关.
• 极光-A和极光-B激酶的过度表达通过稳定N-Myc.加剧了神经母细胞瘤的致癌潜力.
• 现有的以Aurora-A为目标的蛋白质分解向仿真体 (PROTACs) 可以减少Aurora-A和N-Myc,但不能减少Aurora-B.

研究的目的:

• 设计和评估能够同时降解 Aurora-A 和 Aurora-B 激酶的 PROTAC.
• 评估这些双降解PROTACs在MYCN增强神经母细胞瘤细胞中的疗效.
• 调查这些PROTACs对N-Myc水平和神经母细胞瘤细胞总体活力的影响.

主要方法:

• 针对奥罗拉-A和奥罗拉-B的双降解PROTACs (dAurAB2和dAurAB5) 的设计和合成.
• 用dAurAB2和dAurAB5.5治疗MYCN增强的IMR32神经母细胞瘤细胞.
• 通过定量蛋白质组学量化定量化Aurora-A,Aurora-B和N-Myc蛋白质水平.
• 通过全球蛋白质组学查评估细胞活力和标选择性.

主要成果:

• dAurAB2和dAurAB5强烈降解了Aurora-A和Aurora-B (例如,dAurAB5的DC50:Aurora-A 8.8nM,Aurora-B 6.1nM). dAurAB2和dAurAB5强烈降解了Aurora-A和Aurora-B (例如,dAurAB5的DC50为AurAB5:Aurora-A 8.8nM,Aurora-B是6.1nM).
• 这些PROTACs实现了89%-97%的Aurora-A和Aurora-B降解,降低了38%-45%的N-Myc水平.
• dAurAB5表现出更广泛的目标参与,降低了氨酸氨酸激酶 (TTK) 的下调,并将IMR32细胞活力降低了55%.

结论:

• 双向的PROTACs dAurAB2和dAurAB5在降解神经母细胞瘤中的Aurora-A,Aurora-B和N-Myc方面是有效的.
• dAurAB5对光激酶和TTK的多目标活性为MYCN增强神经母细胞瘤提供了一个有前途的治疗策略.
• 这些新型的PROTACs代表了一类新的抑制剂,用于治疗神经母细胞瘤和潜在的其他由这些致癌途径驱动的癌症.