使用近距离DNA编码图书馆选的化学诱导剂,对基体PROTACs的选择性分析
Yuen Ting Chow1,2, Bingqi Tong1,2,3, Zher Yin Tan1,2
1Chemical Biology and Therapeutics Science, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts 02142, United States.
ACS chemical biology
|August 12, 2025
概括
近距离DNA编码图书馆 (CIP-DEL) 选的化学诱导物识别出了选择性蛋白解-向金马 (PROTAC) 化合物. 这种方法有效地描述了类似蛋白质标之间的化合物选择性,有助于发现向的降解剂.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 近距离DNA编码图书馆 (CIP-DEL) 的化学诱导体选有助于高通量识别诱导蛋白质-蛋白质相互作用的化合物,包括蛋白质溶解向金马 (PROTACs).
- 使用CIP-DEL同时选蛋白质对应物,可实现化合物选择性分析和对应物选择性降解剂的识别,这是以前没有报道的功能.
研究的目的:
- 优化CIP-DEL选条件,以分析PROTAC对密切相关的蛋白质标的选择性.
- 通过使用·希佩尔-林道 (VHL) 偏见的CIP-DEL屏幕对八种Bromodomain和Extra Terminal (BET) 类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类类
主要方法:
- 优化了CIP-DEL查条件.
- 使用200万个DNA条形编码的PROTAC化合物对抗八个BET原体 (BRD2 BD1/BD2,BRD3 BD1/BD2,BRD4 BD1/BD2,BRDT BD1/BD2) 进行了VHL偏差的CIP-DEL选.
- 分析了测序数据,并进行了体外试验,以验证化合物的选择性.
主要成果:
- 观察到BET蛋白质中首选结合第一个原蛋白 (BD1) 而不是第二个原蛋白 (BD2) 的化合物,这与现有的文献相反.
- 鉴定了具有有希望的BRD2BD1选择性的21-1化合物,通过测序数据和体外分析证实了这一点.
- 证明从测序数据中规范化的相对丰富选择性与实验验证的选择性比非规范的绝对丰富性更好地相关.
结论:
- CIP-DEL查对于对具有高序列同质性的蛋白质家族的PROTAC选择性进行分析是有价值的.
- 开发的方法有助于发现选择性降解剂,以挑战蛋白质标.
- 这种方法可以广泛应用于其他蛋白质家族,其中选择性降解剂的发现是困难的.
