通过基于多尺度CNN的预测模型识别GluN1/GluN3ANMDA受体的小分子抑制剂

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 计算化学计算化学

背景情况:

• N-甲基-D-酸盐受体 (NMDARs) 对于刺激性神经传递至关重要,由各种子单元组成的多种亚型.
• 虽然GluN1/GluN2 NMDAR亚型已得到充分研究,但GluN1/GluN3A亚型尚未得到充分研究,但与神经精神疾病有关.
• 准确的药物向 afinity 预测对于识别调节器至关重要,特别是对于具有挑战性的目标,如 GluN1/GluN3A.

研究的目的:

• 通过人工智能驱动的方法,虚拟选大量小分子库,以寻找潜在的GluN1/GluN3A抑制剂.
• 确定针对GluN1/GluN3A NMDAR亚型的新药候选药物,用于治疗开发.
• 建立一个框架,以加速药物发现,以减少特征的受体标.

主要方法:

• 应用ImageDTA模型,一个多尺度的2D卷积神经网络 (CNN),用于虚拟选.
• 对1800万个小分子进行查,以预测GluN1/GluN3A.的药物向亲和力 (DTA).
• 对优先级化合物的实验验证,以评估抑制活性 (IC50).

主要成果:

• 人工智能模型成功地从1800万个选的分子中优先选择了12种化合物.
• 优先考虑的三种化合物表现出对GluN1/GluN3A (IC50 < 30μM) 的强烈抑制活性.
• 最有效的化合物显示IC50为4.16±0.65μM,并且具有新的结构支架.

结论:

• 人工智能,特别是ImageDTA模型,显著加速了针对GluN1/GluN3A.A.等具有挑战性的目标的候选药物的识别.
• 发现了具有新的结构支架的新型抑制剂,为开发针对神经精神疾病的向治疗开辟了道路.
• 这项研究提供了一个强大的AI驱动的框架,用于推进研究和药物发现工作,重点关注尚未探索的NMDAR亚型.