特定的低/内源复制应激反应通过受控的ROS生产以适应的方式保护基因组稳定性,并在转化细胞中受到失调
1Université Paris-Cité, INSERM U1016, UMR 8104 CNRS, Institut Cochin, 75014 Paris, France.
细胞利用一种新的低水平压力-DNA损伤反应 (LoL-DDR) 来防止因复制压力而导致的基因组损伤. 这种途径的调节失调通过创建ROS驱动的循环来推动癌症的进展.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 基因组学就是基因组学.
- 氧化应激是一种氧化应激.
背景情况:
- 细胞每天都面临着威胁基因组完整性的攻击.
- 复制压力 (RS) 触发细胞反应,包括正规的DNA损伤反应 (cDDR) 和最近描述的非正规的低级压力-DDR (LoL-DDR).
- 通过适应性反应性氧物种 (ROS) 生产,LoL-DDR可以防止8-oxoguanine的积累,这是一种前转基因氧化基.
研究的目的:
- 阐明LoL-DDR的机制和调节.
- 研究LoL-DDR在癌症进展中的作用.
- 了解ROS,RS和基因组稳定性之间的相互作用.
主要方法:
- 研究了细胞对不同强度的复制压力的反应.
- 分析了ROS的生产和本地化.
- 研究了DUOX1/DUOX2,NF-κB,PARP1,p53,ATM和FOXO1在LoL-DDR中的作用.
- 使用了体外癌症进展模型.
主要成果:
- LoL-DDR是一种二相反应,与压力值以下的cDDR不同.
- 由RS诱导的ROS (RIR) 由DUOX1/DUOX2产生,从核中排除,并激活FOXO1排毒.
- 高强度的RS通过p53和ATM抑制RIR.
- 癌细胞中的LoL-DDR失调,导致不受控制的ROS产生,8-oxoguanine积累,以及一个恶性循环推动瘤发生.
- LoL-DDR失调发生在癌症进展的早期.
结论:
- LoL-DDR代表了一种由ROS控制的新型DNA损伤反应机制.
- 微调细胞应激反应对于保持基因组稳定性至关重要.
- 对LoL-DDR的失调是癌症早期发展和进展的关键因素.
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