优化体内CYP3A4TDI测定条件的优化以及使用静态和动态模型进行临床DDI风险评估的衍生参数的使用
Alessandra Pugliano1,2, Aynur Ekiciler3, Lena Preiss3
1Roche Pharmaceutical Research and Early Development, Roche Innovation Center Basel, Grenzacherstrasse 124, F. Hoffmann-La Roche Ltd, CH-4070, Basel, Switzerland. alessandra.pugliano@roche.com.
优化细胞内P450 3A4 (CYP3A4) 时间依赖性抑制试验的体外条件可以改善药物相互作用的预测. 基于生理学的药物动力学模型为CYP3A4 TDI评估提供了比机械静态模型更好的准确性.
科学领域:
- 药理学和药物新陈代谢
- 药物开发和安全评估
背景情况:
- 细胞染色体P450 3A4 (CYP3A4) 对于药物代谢至关重要,在药物开发过程中评估其时间依赖抑制 (TDI) 是至关重要的.
- 从体外TDI数据中预测体内药物相互作用 (DDI) 风险往往导致高估,这对准确的风险评估构成挑战.
研究的目的:
- 研究在人肝显微体 (HLM) 中变化的体外TDI测定条件对CYP3A4相关DDI的预测准确性的影响.
- 确定体外TDI试验的最佳化参数,以提高DDI预测在市场上的药物的可靠性.
主要方法:
- 在人类肝脏显微体 (HLM) 中使用不同的体外TDI测定条件对32种与CYP3A4相关的DDI进行了评估.
- 通过考虑试验灵敏度和使用机械静态建模 (MSM) 的体内DDI预测准确度来确定最佳化参数.
- 使用机械静态建模 (MSM) 和生理基础药物动力学 (PBPK) 模型对优化参数的预测准确度进行比较.
主要成果:
- 确定了最佳化参数:沉物的40分钟预化和10分钟的米达佐拉姆 (10微米) 化在0.1毫克/毫升的HLM.
- 即使在优化条件下,机械静态建模 (MSM) 仍然显示出高估DDI大小的趋势 (AFE=4.83,AAFE=4.87).
- 基于生理学上的药理动力学 (PBPK) 模型显示出更好的预测 (AFE=1.94,AAFE=2.13),预测的AUCR的60%在两倍范围之内.
结论:
- 优化体外TDI化条件对于提高DDI预测的准确性至关重要.
- 与机械静态模型相比,基于生理的药理动力学 (PBPK) 模型提供了更准确的预测,比较于机械静态模型,临床CYP3A4 TDI效应.
- 了解MSM和PBPK模型的好处和局限性对于在药物开发中进行可靠的DDI风险评估至关重要.
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