通过免疫和非免疫途径对新型PD-L1小分子抑制剂的抗神经母细胞瘤活动评估和机制

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 神经母细胞瘤 (NB) 是一种儿科固体瘤,在高风险病例中预后不佳.
• 升高的编程死亡连接体1 (PD-L1) 表达与侵略性的NB和免疫逃避相关.
• 针对PD-L1/编程死亡-1 (PD-1) 途径是NB的潜在治疗策略.

研究的目的:

• 在神经母细胞瘤中选新型双小分子对PD-L1的活性.
• 在临床前的NB模型中评估化合物SF-9-2的疗效和作用机制.

主要方法:

• 对41个双小分子进行PD-L1表达NB细胞系的选.
• 在体外测试评估PD-L1/PD-1结合,细胞活力,迁移,入侵,细胞亡和细胞循环.
• 涉及信号通路分析 (MAPK,ERK) 和蛋白质降解通路 (ubiquitin-proteasome) 的机制研究.
• 使用神经母细胞瘤异种移植小鼠模型的体内疗效研究和免疫检查点抑制的评估.

主要成果:

• 化合物SF-9-2强烈抑制PD-L1/PD-1结合 (IC50:24.9nM) 并抑制了NB细胞活力 (5.90μM).
• SF-9-2 显示出抗增殖,抗迁移和抗侵入性作用,诱导细胞亡和细胞循环停止.
• 从机制上讲,SF-9-2阻止了PD-L1介导的MAPK/ERK信号传递,恢复了GSK-3β活性,并增强了PD-L1降解.
• 在体内,SF-9-2显著抑制了瘤生长 (TGI:69.45%),没有观察到毒性,并恢复了T细胞功能,作为免疫检查点抑制剂.

结论:

• SF-9-2 是通过非免疫和免疫机制强有力的神经母细胞瘤生长抑制剂.
• 该化合物有效地向PD-L1,抑制瘤进展,并增强抗瘤免疫力.
• SF-9-2代表了高风险神经母细胞瘤的有希望的治疗候选者.