基于细胞的高通量选用于ATE1的小分子抑制剂
Claudia McCown1, Evan A Ambrose2, Devang M Patel3
1Department of Molecular Medicine, The Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation and Technology, Jupiter, FL, USA.
SLAS discovery : advancing life sciences R & D
|August 15, 2025
概括
研究人员开发了一种新的基于细胞的测定方法,以找到安全有效的阿尔金转移酶1 (ATE1) 抑制剂. 这种高通量查平台促进了与调节不良的阿尔吉尼化相关疾病的治疗方法的发现.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 甲基转移酶1 (ATE1) 调解翻译后的甲基转化,影响蛋白质稳定性和细胞功能.
- 失调的阿尔基尼莱与神经退行性疾病,癌症和炎症有关,而ATE1活性升高会在压力下导致细胞死亡.
- 目前ATE1抑制剂开发的挑战源于缺乏选择性化合物和合适的高通量选 (HTS) 试验.
研究的目的:
- 开发一种强大且可扩展的基于细胞的HTS试验,用于识别阿尔金转移酶1 (ATE1) 的选择性小分子抑制剂.
- 为发现新型ATE1抑制剂建立一个可靠的平台,解决以前查工作的局限性.
主要方法:
- 开发了一种光记者系统,使用ATE1基质合到记者蛋白和正常化蛋白.
- 通过测量完整细胞中的光比率,实时量化ATE1活动,通过测量化依赖蛋白质降解.
- 在96井和1536井格式中验证了测定,使用Z'-因子和信号到背景比率评估了可扩展性和性能.
主要成果:
- 成功建立了基于细胞的HTS试验,用于量化ATE1活性.
- 证明了试验的可扩展性,稳定性和适用于大规模查的适用性.
- 通过关键指标和LOPAC®1280库的试点屏幕验证了试验的性能.
结论:
- 这项研究提供了一个经过验证,可扩展和选择性的平台,用于发现新型阿尔金转移酶1 (ATE1) 抑制剂.
- 开发的测定有助于识别有效和安全的ATE1抑制剂,这对于治疗开发至关重要.
- 该平台为针对各种疾病环境中的ATE1介导途径开辟了新的途径.
