使用基于细胞的高通量选试验识别新型SIRT1上调剂
Yanjia Shen1, Huilin Yang1, Peng Gao2
1Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, 100050, China.
European journal of pharmacology
|August 16, 2025
概括
研究人员开发了一种高通量选试验,以寻找FDA批准的药物,以促进Sirtuin 1 (SIRT1) 表达. 他们确定了17种化合物,包括HDAC抑制剂,可以增加SIRT1,为神经退行性疾病提供潜在的新疗法.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 赛尔图因1 (SIRT1) 是治疗神经退行性疾病的关键标.
- 众所周知,白醇可以增加SIRT1的表达和活性.
- 识别用于调节SIRT1的现有药物提供了治疗重新定位策略.
研究的目的:
- 开发和验证一种基于细胞的高通量查 (HTS) 试验,用于识别SIRT1转录上调调剂.
- 选FDA批准的药物以检测它们增加SIRT1转录的能力.
- 评估神经退行性疾病治疗的潜在候选药物.
主要方法:
- 建立了一个稳定的293A细胞系,具有SIRT1-促进剂-化酶记者结构.
- 使用96井微板格式进行HTS,用复星作为阳性对照.
- 选了1523种FDA批准的药物,并进行了剂量反应和分子对接分析.
主要成果:
- HTS测定显示出高可靠性 (Z' = 0.67).
- 在1523种选药物中,有17种药物显著上调SIRT1转录 (>200%).
- 顶级化合物,包括HDAC抑制剂 (贝利诺斯塔特,帕诺比诺斯塔特,沃里诺斯塔特),增强了SIRT1mRNA和蛋白质水平,并与SIRT1.1相互作用.
- 贝利诺斯塔特在多发性硬化症 (EAE小鼠) 的动物模型中显示出有效性.
结论:
- 开发的HTS测定对识别SIRT1上调节者的有效.
- 几种FDA批准的药物,特别是HDAC抑制剂,可以显著增加SIRT1的转录和表达.
- 这些已识别的化合物代表了在神经退行性疾病中药物重新定位的有希望的候选者.
