使用标准化协议并遵循ICH S7B Q&A 2.1最佳实践生成的手动补丁hERG数据的多实验室比较
Claudia Alvarez Baron1, Jun Zhao1, Huimei Yu1,2
1Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, USA.
Scientific reports
|August 16, 2025
概括
了解人类以太-a-go-go相关基因 (hERG) 试验的可重复性对于药物安全至关重要. 在5X内应预期数据的变化,这是由于自然测试分布,不被认为是显著差异.
科学领域:
- 心血管药理学心血管药理学
- 药物安全与毒理学
- 电子生理学 电子生理学
背景情况:
- 对hERG通道的急性阻塞是药物诱导的QT延长和Torsade de Pointes的主要原因.
- 最近的监管更新允许使用负的非临床hERG数据进行QT风险评估.
- 解释hERG测定结果需要了解数据的可复制性和实验室间的变异性.
研究的目的:
- 评估实验室间的变异性对hERG测定结果的影响.
- 量化手动补丁hERG试验中固有的数据变化.
- 建立可接受的值来比较hERG药物阻断功效数据.
主要方法:
- 一项涉及五个实验室的多实验室研究,使用标准化的手动补丁协议.
- 测试28种药物,重点关注hERG通道阻断功效.
- 统计分析,包括描述性统计和元分析,以确定数据分布和可变性.
主要成果:
- 从一个实验室观察到初始药物组的药物阻断强度的系统差异.
- 重复测试证实了在实验室内测试的可重复性,其中一个例外显示了显著的偏差 (7.6X).
- 估计的自然hERG数据变化 (实验室间) 约为5X.
结论:
- 在5X范围内的hERG阻断强度值应该被认为是一致的,因为固有的测试变化.
- 系统性的实验室特异性差异可能会发生,但可能会随着时间的推移或遵守协议而消失.
- 实验室特定的安全边际可能是必要的,以考虑到监管提交的观察到的数据变化.
