内生逆转录病毒的异常复发导致心肌炎和心力衰竭
Junhao Xiong1, Shasha Zhang1, Zilong Geng1
1Key Laboratory of Systems Biomedicine, Shanghai Center for Systems Biomedicine, Department of Cardiovascular Surgery, Shanghai Chest Hospital, Engineering Research Center of Techniques and Instruments for Diagnosis and Treatment of Congenital Heart Disease, Institute of Developmental and Regenerative Medicine, Xin Hua Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China (J.X., S.Z., Z.G., J.L., K.C., H.H., Y.W., Y.S., P.Y., Yige Li, S.W., X.C., A.F.C., X.H., R.L., D.Z., K.S., B.Z.).
内源逆转录病毒 (ERV) 在心力衰竭中的复发是由TRIM28耗尽所驱动的. 这种ERV激活会触发先天性免疫路径,导致心肌炎和心力衰竭,但也提供心脏保护,成为治疗点.
科学领域:
- 基因组学
- 免疫学
- 心脏病学
背景情况:
- 内生逆转录病毒 (ERV) 占人类基因组的8%以上.
- 异常ERV复发与各种疾病有关.
- 在心力衰竭 (HF) 中ERV复发的作用仍然未被研究.
研究的目的:
- 研究ERV复发在心力衰竭中的发生率和作用.
- 确定心脏中ERV复苏的分子调节器和下游途径.
- 探索ERV介导的炎症途径的治疗潜力.
主要方法:
- 在人类和小鼠HF模型中建立了ERV评估的总RNA测序管道.
- 为研究ERV复苏调节剂 (TRIM28,SETDB1) 生成了心肌特异性小鼠线.
- 用于TRIM28过度表达的腺相关病毒9型和测试的TLR7/9抑制剂.
主要成果:
- 在HF模型中观察到ERV的突出激活,特别是I类.
- 通过表观遗传变化 (H3K9me3,m6A) 导致了ERV激活.
- 激活ERV触发了TLR7/9-NF-κB通路,导致心肌炎和HF;治疗干预改善了心脏功能.
结论:
- ERV复苏是HF的一个关键特征,由心肌细胞TRIM28耗尽驱动.
- 通过ERV-TLR7/9-NF-κB途径诱导心肌炎和心肺炎,同时也提供心脏保护.
- 针对TRIM28-ERV-TLR7/9-NF-κB轴为心肌炎和心血管炎提供治疗策略.
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