通过基于结构的建模,通过支持向量机分类引导识别新型单胺氧化酶-B抑制剂,以治疗神经退行性疾病
Muhammad Shahab1, Jiazhuo Xiao1, Haoke Zhang2
1Dongguan Key Laboratory of Computer-Aided Drug Design, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan 523710, China; Guangdong Medical University Key Laboratory of Big Data Mining and Precision Drug Design, Guangdong Provincial Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs, School of Pharmacy, Guangdong Medical University, Dongguan 523808, China.
这项研究使用机器学习重新利用FDA批准的药物作为神经退行性疾病的新型单胺氧化酶-B (MAO-B) 抑制剂. 氨酸氨酸作为选择性MAO-B抑制剂显示出显著的前景,通过计算模拟验证.
科学领域:
- 计算化学和化学信息学
- 神经药理学神经药理学
- 药物的发现和开发和开发.
背景情况:
- 单胺氧化酶-B (MAO-B) 是神经递质代谢中的关键酶,通过氧化应激参与神经退行.
- 现有的MAO-B抑制剂通常具有选择性差,异于目标效应和低于最佳的药理动力学,限制了它们的治疗疗效.
- 像帕金森氏症和阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病与MAO-B活性升高有关.
研究的目的:
- 通过对FDA批准的药物的药物重新定位来识别新的选择性MAO-B抑制剂.
- 开发和验证一个强大的计算管道,整合机器学习和分子模拟.
- 为实验验证优先考虑具有高预测亲和力和动态稳定性的化合物.
主要方法:
- 支持矢量机 (SVM) 分类模型在MAO-B生物活性数据上使用分子指纹进行特征选择和交叉验证.
- 模型与随机森林,XGBoost和深度神经网络 (DNN) 算法进行了基准测试.
- 顶级候选药物经历了分子对接,MM-GBSA结合自由能量分析和扩展的分子动力学 (MD) 模拟.
主要成果:
- 与其他算法相比,SVM模型表现出优异的预测性能 (AUC高达0.9914,准确度>96.93%).
- 氨酸化物 (Z1546610486) 成为最好的候选者,具有强大的结合亲和力 (-11.86 kcal/mol对接得分,-98.3 kcal/molMM-GBSA),关键相互作用和稳定的MD模拟.
- 其他化合物,包括Z1546610486,也显示出有利的计算概况,表明作为MAO-B抑制剂的潜力.
结论:
- 综合计算方法有效地识别出对MAO-B抑制有前途的候选药物.
- 氨酸是一种非常有前途的化合物,用于开发针对神经退行性疾病的新疗法.
- 这项研究强调了机器学习和原子模拟在加速药物重定向努力中的实用性.
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