在NSG Fc马受体-1缺乏的人性化小鼠模型中,循环人类IgG的寿命增加

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 遗传学 遗传学 是一个

背景情况:

• 单克隆抗体 (mAbs) 是癌症和非恶性疾病的重要治疗药物.
• 人性化的NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rgt^m1Wjl/SzJ (NSG) 小鼠是mAb研究的常见模型.
• 由于Fcgr1基因突变,NSG小鼠表现出人类IgG1,IgG3和IgG4的快速清除,这限制了它们在大多数治疗 mAbs.

研究的目的:

• 为了创建一个更生理相关的小鼠模型用于临床前mAb测试.
• 在人性化小鼠模型中延长治疗 mAbs 的 in vivo 半衰期.
• 解决人类IgG基治疗药物的药理动力学研究中现有的NSG小鼠的局限性.

主要方法:

• 产生NSG Fcγ受体我敲除 (NSG-Fcgr1^null) 的小鼠.
• 在NSG和NSG-Fcgr1^null小鼠5周内测量Rituximab,Trastuzumab和Pembrolizumab的IgG清除值.
• 对mAb半衰期和暴露的药理动力学分析.
• 在NSG-Fcgr1^null小鼠中评估血清IgG水平,这些小鼠移植了人类造血干细胞 (HSC).

主要成果:

• 与NSG对照组相比,NSG-Fcgr1^null小鼠的半衰期和对测试的治疗药物 (rituximab,trastuzumab,pembrolizumab) 的暴露显著增加.
• NSG-Fcgr1^null模型显示,人类IgG同型的快速清除减少了.
• 在NSG-Fcgr1^null背景中植入HSC的小鼠支持较高的血清IgG水平.

结论:

• NSG-Fcgr1^null小鼠模型提供了一个更具生理学相关性的平台,用于在人体治疗 mAbs. vivo 试验.
• 这种改进的模型解决了标准NSG小鼠快速IgG清除的局限性.
• NSG-Fcgr1^null小鼠提高了对各种疾病的临床前mAb研究的可翻译性.