在加快储存条件下,晶体缺陷会导致拉尼蒂丁在拉尼蒂丁中形成尼托拉胺
Jianchao Xu1, Nicholas John Huls1, Amber S Jannasch2
1Department of Industrial and Molecular Pharmaceutics, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.
在制造过程中引入的固态反应物种 (SSRS) 加快了ranitidine化物 (RAN) 中的尼托拉胺杂质的形成. 缓解SSRS对于制药产品的安全性和防止召回至关重要.
科学领域:
- 制药科学 制药科学
- 化学工程是化学工程的重要组成部分.
- 材料科学 材料科学 材料科学
背景情况:
- 亚胺杂质,如N-亚二甲基胺 (NDMA),是药品中发现的强有力的致癌物质,如兰尼提丁化 (RAN).
- 之前的研究表明,ranitidine化的晶体形态与其降解到NDMA的速度之间存在相关性.
- 公众健康问题和产品召回的原因是这些有害杂质的存在.
研究的目的:
- 调查固态反应性物种 (SSRS) 在拉尼蒂丁化中NDMA形成中的作用.
- 在受控条件下建立SSRS水平和NDMA生成之间的定量关系.
- 评估制造工艺对SSRS引入和随后药物降解的影响.
主要方法:
- 系统地将SSRS引入使用低温磨粉的ranitidine化物.
- 在60°C和0%的相对湿度 (RH) 下测试兰尼蒂丁化的稳定性.
- 与SSRS度和制造方法 (如削,片制备) 相比,NDMA形成的量化.
主要成果:
- 在ranitidine化物中的SSRS量与稳定性研究期间形成的NDMA程度之间观察到直接相关性.
- 含有较高SSRS水平的冷磨砂样本显示NDMA形成率高达未经加工样本的两个数量级.
- 与增加的SSRS制造的兰尼提丁化片也显示了加速的NDMA形成.
结论:
- 兰胺中NDMA的形成主要是由制造过程中产生的固态反应物种 (SSRS) 推动的.
- 在药物和产品中控制和减轻SSRS对于确保药品质量和患者安全至关重要.
- 这项研究强调了在制药制造过程中解决SSRS的关键需求,以防止杂质形成和相关的健康风险.
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