鉴定基于抗TIM-3的检查点抑制剂组合与免疫治疗耐药黑色素瘤模型中的活性
Manali S Phadke1, Jiannong Li2, Sathya Sriramareddy1
1Department of Tumor Microenvironment and Metastasis, H Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, Florida, USA.
Journal for immunotherapy of cancer
|August 18, 2025
概括
一种新型的抗编程细胞死亡蛋白1 (PD-1) +淋巴细胞激活基因 (LAG-3) +T细胞免疫球蛋白和粘素域3 (TIM-3) 组合有效地治疗了对其他疗法的抗性黑色素瘤模型. 这表明反TIM-3策略可能为晚期黑色素瘤提供新的二线治疗方法.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 在瘤学瘤学.
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 许多黑色素瘤对当前的免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法没有反应.
- 对ICI耐药黑色素瘤患者进行有效的二线治疗非常需要.
研究的目的:
- 确定用于治疗ICI耐性黑色素瘤的新型免疫检查点抑制剂组合.
- 在黑色素瘤模型中研究各种ICI组合的作用机制.
主要方法:
- 利用响应性和耐药性黑色素瘤模型 (SM1,SW1,B16-10) 来测试包括抗PD-1,抗LAG-3,抗CTLA-4和抗TIM-3在内的组合.
- 采用流细胞测量,四聚胺结合试验,T细胞枯竭和瘤排水淋巴结分析.
- 分析了来自黑色素瘤患者的单细胞RNA测序 (scRNA-Seq) 数据,以将免疫检查点表达与ICI抵抗相关联.
主要成果:
- 抗PD-1+CTLA-4+LAG-3三重组在响应型模型中改善了免疫微环境,但在抗性SW1模型中失败了,该模型显示TIM-3+终极耗尽的CD8+T细胞.
- 反PD-1+LAG-3+TIM-3三重组在SW1和SM1模型中实现了完整的瘤回归.
- scRNA-Seq在免疫治疗耐药黑色素瘤患者的CD8+T细胞上显示出更高的TIM-3表达,与PD-1表达相关.
结论:
- 具有高TIM-3+终极耗尽的CD8+T细胞的黑色素瘤模型对抗PD-1+LAG-3+TIM-3组合反应良好.
- 在CD8+ T细胞上高TIM-3表达与ICI耐药性有关,支持抗TIM-3组合作为晚期黑色素瘤的潜在二线疗法.
