基于tasquinimod的组合药物的临床前疗效在发达的骨髓增殖性新生瘤 (MPN) 中在血阶段

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 血液学 血液学 血液学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 警示剂S100A8 (A8) 和S100A9 (A9) 与炎症反应和癌症有关.
• 具有过多爆发的晚期骨髓增殖性瘤 (MPNs) 是一种具有有限治疗选择的侵袭性疾病亚型.

研究的目的:

• 在先进的MPN模型中确定tasquinimod (TQ) 的临床前疗效.
• 研究TQ对MPN细胞活力,基因表达和蛋白质标记物的影响.
• 为了评估TQ与其他药物结合用于增强治疗效果.

主要方法:

• 在MPN细胞系和患者衍生 (PD) CD34+血阶段 (BP) 细胞中评估了TQ疗效.
• 利用RNA-Seq和CyTOF (飞行时间细胞计) 来分析TQ处理细胞中的分子变化.
• 在免疫功能低下的NSG小鼠模型中,评估了TQ单疗法和组合治疗 (使用ruxolitinib或BET抑制剂),这些小鼠模型植入了MPN-AML患者衍生的异种移植 (PDX).

主要成果:

• 在MPN细胞系和PD MPN-BP细胞中,TQ降低了活力,节省了正常的CD34+原始细胞.
• 治疗TQ导致MYC,E2F目标,IL6-JAK-STAT3信号和炎症反应基因组的负丰富.
• 在MPN干细胞前代细胞中,TQ降低了S100A8,S100A9和MPO表达,同时增加了GFI1,p21和分裂的PARP.
• 与ruxolitinib或BET抑制剂结合的TQ在MPN-BP细胞中显示出协同致命性,并且与单一药物相比,在小鼠模型中改善了生存率.

结论:

• 塔斯基尼莫德在具有过多爆发的高级MPN模型中显示出显著的临床前疗效.
• TQ调节关键信号通路和与MPN病原体相关的蛋白质表达.
• 基于TQ的组合疗法在治疗晚期MPN方面表现有前途,需要进一步的临床研究.