早期干预的抗Aβ免疫疗法可以减弱微质激活,但不会导致残留斑块的疲劳

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 抗胺β- (Aβ) 免疫疗法旨在减少阿尔茨海默病的病理和认知衰退.
• 临床试验显示,用抗Aβ抗体有效清除粉样蛋白,但与免疫反应相关的不良影响需要了解免疫细胞功能.
• 研究抗Aβ治疗对免疫反应的影响对于改善治疗安全性和疗效至关重要.

研究的目的:

• 为了研究长期,早期的抗Aβ抗体治疗对粉样斑块病理和小质反应在老鼠阿尔茨海默病模型的影响.
• 评估抗Aβ治疗对神经退行症标志物和微质激活状态的剂量依赖影响.
• 了解慢性抗Aβ治疗后围绕残留斑块的微质细胞的表型.

主要方法:

• 在阿尔茨海默病研究中利用了APP-SAA三重敲进小鼠模型.
• 用于长期的,慢性抗Aβ抗体治疗与早期干预模式.
• 分析了粉样蛋白质斑块负荷,脑脊液 (CSF) 蛋白质组,大脑组织的大量RNA测序 (RNA-seq),葡萄糖摄取量,以及粉样细胞2 (Trem2) 上表达的触发受体的蛋白质水平.

主要成果:

• 长期的抗Aβ治疗有力地和剂量依赖地减少了粉样蛋白斑块病理,特别是扩散斑块.
• 脑脊液蛋白质组分析显示,神经退行症标志物 (Tau,α-Synuclein) 和与免疫相关的蛋白质减少.
• 大量RNA-seq显示了与疾病相关的微质细胞 (DAM) 和甘油性基因表达的剂量依赖衰减,与降低的葡萄糖摄取量和Trem2蛋白水平相关.
• 剩余斑块周围的微细胞表现出持续的DAM激活,增加的聚类,以及高的抗原呈现和免疫信号蛋白,表明正在进行的治疗反应.

结论:

• 慢性,早期的抗粉样蛋白免疫疗法有效地减少粉样蛋白斑块负担和相关的神经退行症,以剂量依赖的方式.
• 治疗导致整个大脑微质DAM激活的总体减少.
• 尽管总体减少了,但残留斑块部位的微质仍保持着激活的,呈抗原的表型,这表明局部免疫反应持久,并有可能继续治疗调制.