从DNA编码图书馆屏幕中发现E3连接酶STUB1/CHIP的小分子连接体
Simon C C Lucas1, Alexander G Milbradt2, Jason Breed2
1Hit Discovery, Discovery Sciences, R&D, AstraZeneca, Cambridge CB2 0AA, U.K.
ACS medicinal chemistry letters
|August 20, 2025
概括
研究人员发现了强大的小分子配体,用于STIP1同类和含有蛋白质1的U盒 (STUB1),也称为CHIP. 化合物5是发现的最强大的CHIP连接体,作为开发新分子工具的基础.
科学领域:
- 生物化学和结构生物学
- 化学生物学
- 药物发现
背景情况:
- 含有STIP1同类和U盒蛋白1 (STUB1),或CHIP,是通过与Hsc70相互作用清除错误折叠蛋白质的E3连接酶.
- 针对CHIP等E3链酶提供了与蛋白质错折相关的疾病的治疗策略.
研究的目的:
- 使用DEL屏幕识别和表征E3连接酶CHIP的小分子结合物.
- 为了优化首次对抗CHIP的有效化学探测器.
主要方法:
- 通过以多样性为导向的合成 (DEL) 进行选,以确定CHIP结合剂.
- 生物化学和生物物理测定 (包括二维核磁共振) 用于验证结果.
- 用X射线结晶学来确定连接蛋白的结合方式.
- 基于碎片的解构和药物化学优化.
主要成果:
- 通过生物化学和生物物理方法确定了两个初始的小分子命中.
- 检测到的X射线结构显示,已识别的配体与CHIP的结位结合.
- 优化努力导致发现化合物5,这是迄今为止报告的最强大的CHIP特定小分子联体.
结论:
- 小分子可以有效地向CHIP E3连接酶.
- 化合物5作为一种强大的CHIP配体,是开发化学工具或PROTAC的有前途的起点.
- 这项研究验证了基于碎片的方法和化学优化策略,以发现新型E3酶调节剂.


