作为Mycobacterium tuberculosis QcrB 抑制剂的山胺的结构-活性关系研究

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 有机化学 有机化学
• 微生物学 微生物学

背景情况:

• 摩尔福林胺衍生物以前显示出对Mycobacterium tuberculosis的强烈活性.
• 这些化合物中的形态素组是代谢不稳定的,这对药物开发构成了挑战.

研究的目的:

• 进行结构-活性关系 (SAR) 研究,以确定新的胺类同类物.
• 为了取代代代谢不稳定的形态蛋白组,同时保持或改善对抗 Mycobacterium tuberculosis 的抗菌活性.

主要方法:

• 在C-5位置进行修改的新型胺类同类物的合成.
• 使用IC90值对抗Mycobacterium tuberculosis的抗菌活性的评估.
• 使用HepG2细胞系和CC50值评估细胞毒性.
• 使用人类肝脏显微体确定代谢稳定性.

主要成果:

• 鉴定出具有强效的胺化合物16和22f,其IC90值分别为0.13μM和0.09μM.
• 这些类型的特点是烯和甲基替代剂取代了形态素组.
• 化合物16和22f具有高选择性指数 (300和278) 和低细胞毒性 (HepG2 CC50的39和25μM).
• 化合物16在人类肝脏显微体中表现出良好的代谢稳定性.

结论:

• 有改性C-5替代物的新型胺类同类物对Mycobacterium tuberculosis有很强的作用.
• 与以前的系列相比,这些化合物具有更好的代谢稳定性和较低的细胞毒性.
• 这些已识别的化合物代表了作为抗结核剂进一步开发的有希望的候选物.