人类诱导的多能干细胞基于脂肪代谢相关的TM6SF2-E167K变异的肝脏建模
Lanuza A P Faccioli1,2,3, Yiyue Sun1,2,4, Olamide Animasahun5,6,7
1Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
Hepatology (Baltimore, Md.)
|August 20, 2025
概括
一个新的人类细胞模型显示TM6SF2-E167K突变导致肝脏脂肪积累和ER压力. 针对蛋白质折叠可以缓解这些与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病影响.
科学领域:
- 肝病学和干细胞生物学
- 分子和遗传医学
背景情况:
- TM6SF2 rs58542926 (E167K) 变种与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (MASLD) 的增加有关.
- 从小鼠模型的相互矛盾的结果需要基于人类的系统来研究突变的影响.
研究的目的:
- 创建和描述人类体外模型的TM6SF2-E167K突变.
- 研究突变对肝脂代谢和内质网膜 (ER) 应激的影响.
主要方法:
- 用基因编辑将TM6SF2-E167K突变引入人类诱导多能干细胞 (hiPSC).
- 经过肝细胞导向的分化.
- 分析包括蛋白质表达,脂质滴量测定,VLDL分泌量测定,转录组学和全球脂质组学.
主要成果:
- TM6SF2- E167K肝细胞显示TM6SF2蛋白减少,脂质滴和胆固醇增加,以及VLDL分泌受损.
- 转录组学表明脂质运输,新陈代谢和氧化途径发生变化.
- 脂管检测显示ER压力,线粒体功能障碍和亡的标志物增加.
- 这种突变诱导了亲炎性表型和ER/线粒体应激.
结论:
- 由hiPSC衍生的肝细胞模型准确地回顾了在人类患者中观察到的TM6SF2- E167K突变效应.
- 这种模型可以作为MASLD治疗点的平台.
- 针对蛋白质错折提供了潜在的治疗策略,以减轻ER压力并改善肝脂代谢.
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