通过两个阶段的过渡,SARM1的激活促进了轴突退化
Wenbin Zhang1,2, Qinyi Zhou1,2, Jun Zhang1,2
1Tsinghua Institute of Multidisciplinary Biomedical Research, Tsinghua University, Beijing, China.
Nature chemical biology
|August 22, 2025
概括
尼古丁胺单核酸 (NMN) 通过形成纤维激活SARM1,一个导致轴突退化的蛋白质. 这一过程涉及ADP- 核糖结合物,揭示了受损轴突中SARM1激活的两步机制.
科学领域:
- 神经科学
- 分子生物学
- 生物化学
背景情况:
- SARM1是轴突退化的关键酶,通过其TIR域的NADase活性起作用.
- 在对轴突损伤的反应中,SARM1的激活机制尚未完全理解.
- 了解SARM1调节对于开发神经退行性疾病的疗法至关重要.
研究的目的:
- 阐明SARM1激活的分子机制.
- 研究含化合物在SARM1依赖性轴突退化的作用.
- 确定针对SARM1的潜在治疗策略.
主要方法:
- 使用含的化合物触发SARM1依赖的轴突退化.
- 研究了ADP-ribose结合物的形成和SARM1导线组合.
- 分析了SARM1的酶活性和结构变化.
- 研究了临床阶段SARM1抑制剂对SARM1激活的作用.
主要成果:
- 发现NMN启动的两步SARM1激活过程.
- 确定了ADP-ribose结合物作为促进SARM1导线组装的关键中间体.
- 观察到SARM1纤维凝结成具有完全酶活性的相分离组件.
- 发现一些SARM1抑制剂具有悖论性地通过形成添加物促进激活.
结论:
- 通过丝组装机制,SARM1的激活局限于受损的轴突.
- 这些发现提供了对轴突退化的调节的见解.
- 针对SARM1的新疗法可能需要考虑其激活途径和抑制剂相互作用.


