用于低梅索林固体瘤治疗的蛋白质药物结合物
Ying Wang1,2, Jiayao Yan1,2, Lin Li3
1The Comprehensive Cancer Centre of Nanjing Drum Tower Hospital, Affiliated Hospital of Medical School, Nanjing University, Nanjing, China.
Nature communications
|August 23, 2025
概括
新设计的安基林重复蛋白-药物合物 (DARPin-DCs) 向美索林 (MSLN),并显示出强大的抗瘤活性. 这些DARPin-DC可提高瘤透率和疗效,即使在MSLN表达低的癌症中,并且与免疫疗法协同作用.
科学领域:
- 癌症学
- 分子生物学
- 药物开发
背景情况:
- 梅索林 (MSLN) 是癌症的治疗点,但其转化为可溶性MSLN (sMSLN) 限制了治疗的有效性.
- 由于MSLN脱落和瘤透,现有的针对MSLN的疗法面临挑战.
研究的目的:
- 开发新型针对MSLN的药物,以提高疗效和瘤透率.
- 在临床前癌症模型中评估DARPin-药物联合体 (DARPin-DC) 的治疗潜力.
主要方法:
- 鉴定了一种与C端区域结合的MSLN向DARPin (M7).
- 开发了两个基于auristatin的DARPin-DC:M7A-DC和M7GA-DC.
- 在胰腺癌模型中评估了内化,细胞毒性,旁观者杀死,瘤球状透和体内疗效.
主要成果:
- M7A-DC和M7GA-DC有效地向MSLN阳性细胞,释放细胞毒性有效载荷 (MMAE) 并诱导旁观者死亡.
- 与抗体-药物联合剂 (ADC) 相比,DARPin-DCs表现出较高的瘤球状透和细胞毒性.
- 在胰腺癌模型中,包括MSLN表达低的模型中,M7GA- DC显示了增强的瘤控制和生存益处.
- 结合PD-1阻断促进了抗瘤免疫力和长期记忆力.
结论:
- 对于表达MSLN的固体瘤,DARPin-DC是一种有前途的治疗策略.
- 这些结合剂克服了传统ADCs的局限性,提供了更好的瘤透和有效性.
- 结合免疫疗法对治疗胰腺癌等耐火性癌症具有显著的转化潜力.
