通过对错误进行更正的下一代测序和DNA甲基化量化测定以确定毒性值,对小鼠进行N-二甲基胺的定量基因毒性评估
Xinyue You1,2,3, Chen Sun4,5, Yiyi Cao2
1Shanghai Children's Hospital, Shanghai Institute of Medical Genetics, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200040, China.
Archives of toxicology
|August 23, 2025
概括
药物中的N-二甲基胺 (NDMA) 可以引起癌症. 这项研究使用先进的测序来发现NDMA会导致小鼠的DNA损伤和突变,这表明安全摄入水平高于目前的建议.
科学领域:
- 毒理学
- 遗传学
- 制药科学
背景情况:
- 与N-二甲胺 (NDMA) 一样,N-二甲胺 (N-NA) 由于潜在的致癌性而涉及药品中的污染物.
- 目前对NDMA的可接受摄入限值是基于动物数据,可能无法完全捕捉人类的基因毒性风险.
- 在代谢激活后,NDMA可以形成DNA添加物,可能导致突变和癌症.
研究的目的:
- 在小鼠中定量评估NDMA诱导的DNA添加和体质突变.
- 建立一个更准确的基因毒性作用的基因基因量 (BMD).
- 为了提供NDMA受污染的药物的风险评估.
主要方法:
- 结合高精度液体染色学和并列质谱学 (LC-MS/MS) 与错误纠正下一代测序 (ecNGS).
- 在小鼠肝脏组织中使用定量基准剂量 (BMD) 方法.
- 分析了依剂量增加的DNA附加和突变频率.
主要成果:
- 在小鼠肝脏中,NDMA暴露导致了剂量依赖的DNA附加和体质突变.
- 在≥1 mg/ kg/ 天的剂量下观察到显著的突变频率增加.
- NDMA诱导了类似于化剂的特征性CG> TA和TA> CG转变 (COSMIC标志 11).
- 估计了DNA添加物 (0.08-0.32 mg/ kg) 和突变 (1.64-3.83 mg/ kg) 的BMD50值.
- 对于NDMA诱导的突变,计算的允许每日暴露 (PDE) 为245ng/天,高于目前的96ng/天极限.
结论:
- 该研究提供了对NDMA的定量基因毒性评估.
- 调查结果表明,目前的NDMA监管限值可能被低估.
- 错误纠正下一代测序 (ecNGS) 显示出在药物风险评估中的监管决策潜力.
