使用表观基因组和CRISPRi查,对结直肠癌中的cis调节元件和功能变异进行表征

科学领域:

• 基因组学
• 表观遗传学
• 癌症生物学

背景情况:

• 结直肠癌 (CRC) 的遗传风险变异主要是非编码的,位于 cis 调节元件 (CREs) 中,但它们的功能作用尚不清楚.
• 了解驱动CRC的表观遗传机制对于风险预测和向治疗至关重要.

研究的目的:

• 在癌症进展过程中创建结直肠组织的动态表观基因图谱.
• 确定功能性CRE及其参与CRC发展的基因.
• 根据功能性CRE变体开发和验证用于CRC预测的多基因风险评分 (PRS).

主要方法:

• 从533个结直肠组织 (正常到癌症) 生成了多组数据集.
• 使用高通量CRISPR干扰选来识别影响CRC细胞增殖的功能CREs.
• 在大型群体 (476,770人) 中开发并测试了使用功能性CRE变体的PRS.

主要成果:

• 确定了7,492个差异性的CREs和5,490个目标基因.
• 发现了265种影响CRC细胞增殖的功能CREs.
• 基于功能性CRE变体的PRS有效预测了CRC和癌前病变.
• 通过表观遗传切换,影响瘤途径和免疫反应,揭示了rs10871066作为关键变异的CRC风险.

结论:

• 这项研究为CRC研究提供了宝贵的表观基因资源.
• 一个具有功能性的PRS可以提高CRC风险预测的准确性.
• 在结直肠癌发生过程中阐明了新的表观遗传机制,包括rs10871066介导的调节.