作为具有潜在抗癌活性的创新细胞循环调节剂的混合核基-异环-2-氧基架
Gehan Ahmed Abdel-Hafez1, Dagmara Kłopotowska2, Beata Filip-Psurska2
1Medicinal Chemistry Department, Faculty of Pharmacy, Merit University Sohag Egypt.
针对多种癌症途径的新混合分子显示出强大的抗增殖作用. 化合物8b和12a-12c具有显著的CDK6和VEGFR-2抑制作用,其性能优于现有的药物,因此有必要进一步开发癌症治疗方法.
科学领域:
- 医学化学
- 癌症学
- 药理学
背景情况:
- 开发新的多向抗癌药物对于克服抗药性至关重要.
- 混合分子为同时抑制多个癌症相关点提供了有希望的策略.
- Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine和aminopurine支架被认为具有治疗潜力.
研究的目的:
- 设计和合成新的混合分子,将pyrazolo[3,4-d]pyrimidine/aminopurine框架与一个oxindole部分结合起来.
- 评估这些化合物对人类癌细胞的抗增殖活性.
- 研究它们对主要癌症点的抑制作用,如CDK6,VEGFR-2和丁氧化酶.
主要方法:
- 混合分子的合成 (6a-6d,13a-13d).
- 对A498,HepG-2和MDA- MB-231细胞系进行体外抗增殖试验.
- 对CDK6,VEGFR-2和丁氧化酶进行酶抑制测定.
- 细胞循环分析 (小G1停止)
- 分子建模和在ADMET概况.
主要成果:
- 化合物8b和12a-12d在测试的癌细胞系中表现出强烈的抗增殖作用.
- 化合物6b,7b,8b和12a-12c显示显著的CDK6抑制 (pIC50高达7. 17),超过了palbociclib.
- 在强效化合物中观察到与索拉费尼布相似的VEGFR-2抑制.
- 此外,还证实了丁氧化酶的抑制.
- 化合物12a和12c在HepG2细胞中诱导了亚G1细胞周期停止.
- 分子建模表明对CDK6和VEGFR-2的稳定结合.
- 在中,ADMET的预测表明了有利的药理动力学特性.
结论:
- 设计的混合分子,特别是8b和12a-12c,显示出作为多目标抗癌剂的巨大潜力.
- 这些化合物具有强烈的CDK6和VEGFR-2抑制作用,它们是癌症进展的关键标.
- 进一步开发8b和12a-12c对于新型癌症疗法是有必要的.
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